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I Persiani la occuparono durante la guerra con la Grecia e, a liberazione avvenuta, si unì alla Lega Ateniese nel V secolo a.C.
Nel IV secolo cominciò la costruzione della città di Kos, che divenne centro amministrativo dell'isola fino al VI secolo d.C., quando fu rasa al suolo da un forte terremoto.
Nel 460 a.C. nacque il grande Ippocrate, padre della medicina.
Il tempio dedicato al dio Asklepiò era rinomato in tutto il mondo e aveva anche la funzione di ospedale dove erano curati pazienti provenienti da tutte le parti.
Nell'anno 336 a.C. la occupò Alessandro Magno, per passare poco dopo ai Tolomei d'Egitto.
I Romani la occuparono, ma a causa del loro disinteresse l'isola passò lentamente ad un periodo di lunga decadenza fino all'arrivo dei Bizantini che contribuirono ad un nuovo splendore, sempre compromesso dai numerosi attacchi di pirati, incursori vari e dai Saraceni.
Nel 1315 venne occupata dai Cavalieri di S. Giovanni di Rodi che iniziarono la costruzione della loro nuova città sul luogo dell'antica agorà e del castello che oggi domina l'entrata del porto di Kos.
I Cavalieri resistettero ai continui attacchi dei Turchi e capitolarono solo nel 1522 dopo la caduta di Rodi.
Come tutte le altre isole del Dodecaneso rimase sotto il dominio Turco fino al 1912 quando passò all'Italia che la governò fino al 1948, anno della definitiva annessione alla Grecia.
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