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La località di Mileto fu abitata dall'epoca neolitica; durante il Medio Minoico vi si insediarono probabilmente dei cretesi, e di tale "fondazione" cretese resta memoria (oltre che nei reperti archeologia) nelle tradizioni mitiche e forse anche nel nome non greco Mileto, di cui si trova un corrispondente, Mdatos, nella Creta settentrionale.
Al centro cretese ne successe uno miceneo che potrebbe essere la Miuawanda o Mdawata menzionata dai documenti ittiti del sec. XIII a. C.
Su Mileto regnò fino al termine del sec. VIII a. C. la dinastia dei Nelidi che faceva risalire la sua origine al colonizzatore Neleo, di Podo o di Atene.
Il potere di tale dinastia declinò alla fine del sec. VIII, essendo sostituito dal governo dell'aristocrazia interessata nei commerci di cui Mileto divenne centro attivissimo, all'estremità della via carovaniera che univa la foce del Mean all'Anatolia e alla Mesopotamia.
Le cospicue esportazioni di prodotti locali (tessuti, ceramiche, grano, ecc.) determinarono inoltre il potenziamento del commercio marittimo, che consentì all'economia di Mileto di non essere gravemente danneggiata dagli ostacoli posti dal regno di Lidia (metà del sec. VII a. C.) ai traffici carovanieri.
La città fondò numerosissime colonie e scali commerciali, fra cui Abido sullo stretto dei Dardaneli, Cizico, Isuo, Olbia, Panticapeo, Sinope sul mar Nero, Naucrati sul delta del Nilo.
La politica di Mileto in quel periodo fu ispirata soprattutto dalla necessità di evitare ostilità con le grandi potenze mediterranee che avrebbero potuto danneggiare la sua espansione economica; molto stretti furono i rapporti con l'Egitto, che Mileto appoggiò finanziariamente (oltre che con l'invio di mercenari) nelle contese con gli Assiri.
Il più diretto avversario della città fu il regno di Lidia, ed alla fine dei sec. VII a. C. si giunse a una guerra, durante la quale Trasibulo divenne tiranno di Mileto; a quel periodo risale anche l'introduzione a Mileto dell'uso della moneta, ancora estraneo a quasi tutte le città greche.
Alla morte di Trasibulo, nel 590 a. C., il governo della città fu conteso fra diverse forme politiche; dopo alcuni decenni durante i quali la città intanto aveva dovuto accettare l'ingerenza politica di Creso re della Lidia, si giunse probabilmente a un ordinamento teocratico, accentrato nelle figure dei Molpoi, sacerdoti di Apoffo Delphinios, patrono della città.
Ciro impose il governo nella città di un tiranno a lui favorevole, Istico.
In quegli anni Mileto era divenuta il centro intellettuale della Ionia: Talete, Anassimandro ed Ecateo gli attribuirono, nella storia della cultura occidentale, la prestigiosa condizione di culla della filosofia, delle scienze naturali, degli studi geografici e storiografici.
L'alfabeto in uso nella città si estese a numerosi altri centri di cultura e, dopo essere stato adottato da Atene nel 403/402, divenne l'alfabeto comune e tutto il mondo greco.
Alla morte di Istico gli successe Aristagora, il quale guidò un'insurrezione contro i persiani conclusasi con la sconfitta navale dei milesi a Lade (494 a. C.) e con la distruzione di Mileto, la cui popolazione fu deportata sul Tigri.
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